Противовирусные препараты прямого действия (ПППД, direct-acting antiviral, DAA)

Информация может быть не достоверна

Ключевые термины и понятия, используемые в статье:

Ингибитор (лат. inhibere — задерживать) — вещество, замедляющее или предотвращающее течение какой-либо химической реакции

Полимераза — фермент, главной биологической функцией которого является синтез полимеров нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в процессе репликации вируса.

Протеаза — фермент, расщепляющий белки. Протеаза необходима для разделения длинной белковой цепочки на составные части в процессе репликации вируса.

Геном вируса гепатита С (ВГС, Hepatitis C Virus, HCV) включает в себя одноцепочную РНК, имеющую 9600 нуклеотидных оснований. На 5′ и 3′ концах РНК ВГС расположены нетранслируемые регионы, имеющие приблизительно 340 и 60 оснований, которые важны для жизнедеятельности и репликации вирусной РНК. Гены, кодирующие структурные белки, расположены у 5′ области генома вируса, а неструктурные — у 3′ области. 5′ участок генома вируса гепатита С кодирует три структурных белка ВГС: два оболочечных белка, кодированных зоной Е1 и Е2 и C (кор) нуклеокапсидный белок. 3′ область генома кодирует неструктурные белки NS2 , NS3, NS4 , NS4A, NS4B, NS5 , NS5A и NS5B. Белки, кодированные с зон NS2 и NS4, выполняют клеточную мембранную функцию. Белок зоны NS3 является РНК-протеазой. Белок, синтезированный NS4A зоной, выполняет стабилизирующую функцию. Зона NS5B представляет собой РНК-полимеразу.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) — РНК вируса гепатита С не определяется в крови в течение 6 месяцев после последнего приема противовирусных препаратов.

Появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД, direct-acting antiviral, DAA) является по-настоящему революционным.

Первые ПППД, прошедшие клинические исследования и одобренные в 2012 году к применению – ингибиторы протеазы вируса гепатита С (ВГС) боцепревир (торговое название — Виктрелис) и телапревир (торгновое название — Инсиво или Инсивек) должны применяться в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином.

Результаты клинических исследований и опыт лечения с использованием первых зарегистрированных ПППД говорят о том, что эти препараты могут значительно сократить длительность лечения и увеличить устойчивый вирусологический ответ (УВО) у пациентов, повысить частоту выздоровления. Их применение снижает побочные эффекты, свойственные существующей терапии.

В апреле 2012 года ученые Франкфуртского университета сообщили о разработке и проведении второй фазы клинических испытаний новой методики лечения гепатита C без применения интерферона.

В марте 2013 года международная группа специалистов из Канады и Нидерландов сообщила о многообещающих результатах ограниченных испытаний препарата Miravirsen — ингибитор miR-122, специфической микроРНК печени, в репликации которой нуждается вирус гепатита С.

Новый препарат, названный миравирсен, связывается с microRNA-122, секвестирует её, косвенно нарушая вирусную репликацию. Метод может получить обширное применение в лечении многих заболеваний, поскольку microRNA, регулируя генную активность, принимает участие в развитии раковых, и не только, заболеваний. В теле больного миравирсен находится около 30 дней, что означает возможность разовой инъекции, которой будет достаточно на целый месяц.

Софосбувир относится к классу ингибиторов РНК-полимеразы NS5B, что подавляет репликацию вируса гепатита С. К этому классу препаратов относился и BMS-986094. Вторая фаза клинических испытаний комплексной терапии гепатита С наиболее распространенного генотипа 1 новым антивирусным препаратом софосбувир (sofosbuvir) в сочетании с рибавирином без применения пегилированного альфа-интерферона показала высокую эффективность и безопасность такого режима лечения в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом течения болезни.

Комбинация препаратов sofosbuvir и ledipasvir (софосбувир и ледипасвир) проходит клинические испытания. Терапия в течении 24 недель уже показала 95% (!) ответ на лечение у пациентов с хроническим гепатитом С (взрослых).

Еще одно исследование, финансируемое фармацевтической компанией Boehringer Ingelheim, Германия, тестирует два экспериментальных препарата, называемых faldaprevir и deleobuvir (фальдапревир и делеобувир) против гепатита С генотипом 1.

Десятки новых препаратов находятся в стадии разработки и некоторые из них в настоящее время рассматривается на утверждение Агентством по сертификации продуктов и лекарств США (FDA). После утверждения они очень быстро станут доступными для пациентов во всем мире.

В целом все ПППД можно классифицировать по путям их воздействия на разные этапы жизненного цикла ВГС:

• Ингибиторы протеазы ВГС – наименования препаратов оканчиваются на «-превир» – включают препараты, разрабатываемые разными фармкомпаниями: боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир, ABT-450 и MK-5172 и т.д.
• Ингибиторы полимеразы ВГС – наименования препаратов оканчиваются на «-бувир» – включают аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир, мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, ABT-072, ABT-333, BMS-791325 и VX-222
• Ингибиторы NS5A – наименования препаратов оканчиваются на «-асвир» – включают даклатасвир, ледипасвир и ABT-267

Другие типы новых препаратов, тестируемые в настоящий момент, включают блокатор микро-РНК миравирсен, терапевтическую вакцину-кандидат против ВГС TG4040, а также ингибиторы циклофилина.

Этапы жизненного цикла вируса гепатита С – мишени для воздействия новых противовирусных препаратов

Можно ли сказать, что какой-то один класс лучше остальных? В каждом классе есть препараты лучше или хуже в отношении мощности, устойчивости и побочных эффектов. В настоящее время ведутся клинические исследования, определяющие наилучшие схемы (режимы) применения этих препаратов для различных групп пациентов.

В то время как некоторые комбинации ПППД показывают очень многообещающие результаты в клинических исследованиях – проблемы остаются. Они в значительной степени связаны с факторами, приводящими к менее выраженному ответу на терапию у определенных групп пациентов.

Например, применение софосбувира в сочетании с рибавирином на протяжении 12 недель позволяет достичь отличного уровня УВО у ранее получавших лечение пациентов с генотипом 2 ВГС и фиброзом печени в начальной стадии, однако у пациентов с генотипом 3 ВГС и циррозом этот показатель составляет всего 19%. Тем не менее, дополнительные 4 недели лечения повышают указанный показатель эффективности до 61%.

Также софосбувир последовательно демонстрировал результаты у женщин лучшие, чем у мужчин.

Высказываются предположения, что форма гена IL28B у пациента, влияющая на ответ при интерфероновой терапии, будет также иметь значение в случае безинтерфероновых комбинаций ПППД.

Что касается вирусного фактора, доказано, что вирус с генотипом 2 легче для лечения, чем с генотипом 3, а вирус с генотипом 1b легче, чем вирус с генотипом 1a.

Особое внимание при лечении с использованием ПППД будет уделяться вопросам взаимодействия между препаратами, особенно для людей с прогрессирующим фиброзом или циррозом.

Существенное опасение вызывают и вопросы возможного проявления резистенции вируса гепатита С к новым ПППД.

Подробнее на http://apteka161.ru/stati/protivovirusnye-preparaty-pryamogo-dejstviya-pppd-direct-acting-antiviral-daa/