Деловая сеть Ростов-на-Дону
Компании:16 788
Товары и услуги:12 949
Статьи и публикации:1 151
Тендеры и вакансии:150

Можно ли говорить о смене парадигмы при лечении хронического гепатита C?
Информация может быть не достоверна

17.12.2015
В статье представлены результаты актуальных клинических исследований по применению безинтерфероновой 3D-терапии у пациентов с генотипом 1 хронического гепатита С.

В статье представлены результаты актуальных клинических исследований по применению безинтерфероновой 3D-терапии у пациентов с генотипом 1 хронического гепатита С. Проанализированы эффективность и безопасность 3D-терапии в зависимости от исходных характеристик пациентов. Ключевые слова:хронический гепатит С, цирроз печени, устойчивый вирусологический ответ, 3D-терапия, прямые антивирусные агенты

Введение

Проблема хронического гепатита С (ХГС) остается актуальной из-за высокой заболеваемости и отсутствия вакцин против вируса гепатита C (hepatitis C virus, HCV). Кроме того, HCV-инфекция – наиболее частая причина развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы, а также одна из основных причин трансплантации печени. Заболевания, ассоциированные с HCV-инфекцией, часто становятся основанием для госпитализации. Так, доля пациентов, госпитализированных в отделение гепатологии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с заболеваниями, ассоциированными с HCV-инфекцией (ХГС и ЦП), в 2011–2013 гг., составила 20–25%.

За последние годы взгляды на противовирусную терапию (ПВТ) ХГС существенно изменились. Применение комбинированной (двойной) терапии пегилированным интерфероном альфа (ПЭГ-ИФН-альфа) и рибавирином в клинической практике позволило значительно улучшить результаты лечения: при генотипе 1 достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) отмечалось в 45–50% случаев. Между тем многие специалисты не сочли такие результаты удовлетворительными, тем более что длительность терапии составляла 48 недель, а весь период лечения сопровождался широким спектром нежелательных явлений (НЯ).

2011 г. ознаменовался появлением прямых противовирусных агентов (direct-acting antiviral, DAA). В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и ЕМА (European Medicines Agency – Европейское медицинское агентство) одобрили для клинического применения первые препараты прямого противовирусного действия – телапревир и боцепревир для лечения ХГС у больных, инфицированных HCV генотипа 1, в 2014 г. – симепревир, софосбувир и даклатасвир. Три последних препарата можно использовать в комбинациях для безинтерфероновых схем ПВТ, а софосбувир и даклатасвир являются еще и препаратами выбора у пациентов с генотипами 2 и 3. В России телапревир зарегистрирован в 2012 г., боцепревир – в 2013 г., симепревир – в феврале 2014 г. Остальные препараты находятся в стадии регистрации.

Что изменилось с внедрением в клиническую практику DAA? Двойная комбинированная терапия ПЭГ-ИФН-альфа и рибавирином перестала считаться стандартом лечения HCV при генотипе 1. Именно с этого момента стандартной при генотипе 1 HCV стала тройная ПВТ, обязательным компонентом которой считается один из ингибиторов протеазы первого поколения (табл. 1) в сочетании с ПЭГ-ИФН-альфа и рибавирином.

Таблица 1. Препараты прямого противовирусного действия (DAA)

Ингибиторы протеазы
NS3/4A
Первого поколения
Телапревир*
Боцепревир*
Второго поколения
Симепревир*
ABT-450 (паритапревир)
Асунапревир
Данапревир
Фалдапревир
Нарлапревир
Совапревир
Ванипревир
MK-5172
ACH-2684
Ингибиторы NS5A Даклатасвир*
ABT-267 (омбитасвир)
Ледипасвир
ACH-3102
PPI-668
Нуклеозидные
ингибиторы
полимеразы NS5B
Софосбувир*
Мерицитабин
VX-135
Ненуклеозидные
ингибиторы
полимеразы NS5B
ABT-333 (дасабувир)
Делеобувир
Сетробувир
ABT-072
BMS-791325
GS-9669
VX-222

* Препараты, зарегистрированные FDA и/или EMA.

Вместе с тем при генотипе 3 HCV двойная терапия оставалась стандартом лечения (в России таковой остается и теперь).

В ходе рандомизированных клинических исследований стало понятно, что тройная терапия с применением DAA (ингибиторов протеазы первого поколения) не только достоверно более эффективна для пациентов с генотипом 1 HCV. Это единственная альтернатива для пациентов с неэффективной предшествующей двойной ПВТ.

Любопытно, что опыт применения тройной терапии в российской популяции был более успешным, чем в европейской или американской [1]. Так, частота достижения УВО в российской популяции у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом, включенных в программу раннего доступа ПВТ с применением телапревира, составила:

✓у пациентов, ранее не получавших лечения, – 82%;
✓пациентов с рецидивом – 96%;
✓пациентов с «нулевым» ответом – 67%.

Высокая эффективность, по мнению авторов, обусловлена тем, что подавляющее большинство пациентов в российской выборке имели генотип 1b, при котором применение ингибиторов протеазы эффективнее, чем при генотипе 1а.

Между тем применение ингибиторов протеазы первого поколения сопровождалось достаточно агрессивными НЯ (анемия, кожный зуд, сыпь и др.). Это не послужило поводом к отмене препаратов, особенно у «трудных» пациентов. В то же время наличие НЯ у данной группы препаратов позволило отказаться от них, как только появились ингибиторы протеазы второго поколения, а также DAA других классов. В настоящее время хорошо известны отличия ингибиторов протеазы первого и второго поколения, их преимущества и недостатки, а так-же алгоритмы применения [2, 3].

Безусловно, процесс совершенствования схем ПВТ направлен на повышение эффективности и улучшение профиля безопасности. Очевидно, что идеальной схемой может быть комбинация, предусматривающая пероральный прием препаратов и не включающая интерфероны, что практически решило бы проблему побочных эффектов (если НЯ развиваются, это не влияет на переносимость ПВТ), исключающая взаимодействие с большинством лекарственных препаратов, используемых при сопутствующих заболеваниях. Кроме того, идеальной считается схема с одно- или двукратным суточным режимом приема и минимальной по длительности терапии (8/12/24 недели), высокой эффективностью(близкой к 100%) независимо от исходных характеристик пациента. Несмотря на доступность данных о новых подходах к лечению ХГС, вопрос доведения информации до врачей, занимающихся лечением пациентов данной категории, а также врачей других специальностей остается нерешенным. Проведенное нами анкетирование по оценке информирования гепатологов, гастроэнтерологов, инфекционистов, терапевтов, хирургов и врачей других специальностей показало достаточно низкий уровень осведомленности даже по базовым вопросам диагностики и лечения ХГС, не говоря уже о таких вопросах, как безинтерфероновая терапия, коррекция НЯ [4].

Итак, возвращаясь к идеальной схеме лечения ХГС, можно с уверенностью сказать, что прообразом такой схемы на данном этапе можно считать так называемую 3D-терапию. Возникает вопрос: является ли комбинация нескольких препаратов DAA c разным механизмом действия, как в случае 3D-терапии, новой парадигмой в лечении пациентов ХГС? Найден ли оптимальный рецепт лечения ХГС?

Общие положения

Что означает понятие 3D-терапии? Видимо, это пример удачного использования англицизма 3D (от англ. 3-dimensional – трехмерный), который применяется к пространству, звуку, используется в современных компьютерных технологиях и означает эффект стереоскопии. 3D-терапия предполагает одновременное применение трех препаратов прямого антивирусного действия (паритапревир, дасабувир, омбитасвир (фармацевтическая компания AbbVie)), которые в настоящее время уже прошли клинические исследования и находятся в стадии регистрации. На самом деле схема 3D-терапии включает не три, а пять препаратов. Кроме названных трех это еще ритонавир (известный ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2; в данном случае используется для фармакокинетического усиления эффекта паритапревира без увеличения дозы последнего) и хорошо известный по двойной терапии нуклеозидный аналог рибавирин.

Отметим, что это первая и пока единственная тройная комбинация, эффективность и безопасность которой подтверждена с позиции стандарта GCP (Good Clinical Practice – надлежащая клиническая практика) и которая успешно сочетает представителей всех классов существующих DAA c разным механизмом действия для получения максимального эффекта.

Эффективность и безопасность 3D-терапии: краткий обзор

Одним из первых в рамках программы клинических испытаний схемы 3D стало исследование фазы II AVIATOR (n = 571) с использованием 12- и 24-недельного режима различных комбинаций ABT-450 (паритапревир)/ритонавир, ABT-267 (омбитасвир), ABT-333 (дасабувир) в  сочетании с  рибавирином (или без него). В исследовании участвовали больные с  генотипом 1 HCV, как не получавшие ранее лечения, так и  с неудачным опытом предшествующей терапии (нон-респондеры). Целью работы было определение оптимальной комбинации и длительности терапии. Как показал анализ полученных данных, и у пациентов, ранее не получавших лечения, и  у нон-респондеров оптимальной была 12-недельная комбинация ABT-450 (паритапревир)/ритонавир, ABT-267 (омбитасвир), ABT-333 (дасабувир) с  рибавирином. Эффективность составила 98,7 и 93,3% соответственно. Важный момент: на эффективность лечения не влияли известные по опыту двойной и тройной терапии предикторы УВО. 3D-терапия была высокоэффективной независимо от предыдущего опыта лечения, пола, субтипа HCV, ИЛ-28В, вирусной нагрузки и стадии фиброза [5]. Не менее важным стало доказательство абсолютно благоприятного профиля безопасности: частота НЯ, из-за которых лечение было приостановлено, составила менее 2% (при этом у  пациентов, прервавших терапию, был достигнут УВО).

На основании полученных результатов были предложены, а затем реализованы несколько исследований фазы III длительностью 12 недель (SAPPHIRE-I и  II, PEARL-II, III и  IV, TURQUOISE-I и  II). В  итоге было проведено семь клинических исследований в 25 странах с участием 2300 пациентов. У  каждого исследования были свои задачи. Так, в SAPPHIRE-I были включены только пациенты, ранее не получавшие лечения [6], в  SAPPHIRE-II  – только нон-респондеры [7]. При этом в  обоих исследованиях схема лечения была представлена комбинацией 3D-терапии и  рибавирина, а  критерием исключения стало наличие ЦП.

В ходе исследований PEARL сравнив а ли влияние рибавирина на эффективность 3D-терапии. В  PEARL-II участвовали только нон-респондеры с  генотипом 1b [8], в  PEARL-III  – только пациенты с генотипом 1b, ранее не получавшие лечения [9], в PEARL-IV – только пациенты с  генотипом 1а, ранее не получавшие лечения [9]. В исследования не включались пациенты с ЦП. Результаты превзошли все ожидания [6–9] (табл. 2).

Таким образом, у пациентов с ХГС с  вариантом подтипа, который в  подавляющем большинстве встречается в России (генотип 1b), эффективность 12-недельного курса лечения достигла 97–100%. На конец, исследования TURQUOISE-I и  TURQUOISE-II были посвящены особым категориям пациентов. Целью этих исследований стала оценка эффективности терапии у пациентов с  ЦП (TURQUOISE-II) в зависимости от длительности лечения (12 или 24 недели) и опыта предшествующей терапии, а также при коинфекции ВИЧ (TURQUOISE-I). Обратите внимание: TURQUOISE-II в настоящее время считается самым масштабным исследованием фазы III, посвященным оценке эффективности безинтерфероновой комбинации ПВТ у больных с ЦП (n = 380). Как показали результаты данного исследования, у  больных с  компенсированным ЦП независимо от длительности лечения, субтипа, опыта предшествующей терапии частота УВО превысила 90% (табл. 3) [10]. У  более сложной категории пациентов с  предшествующим опытом ПВТ – с «нулевым» ответом эффективность составила 100% (для субтипа 1b). Это указывает на возможности 3D-терапии у больных, у которых не было таких высоких результатов на фоне применения DAA.

Более подробный анализ в  подгруппах позволяет сделать несколько выводов.

Во-первых, максимальной эффективности у пациентов с ЦП можно достичь при 24-недельном курсе 3D-терапии в комбинации с рибавирином. Это актуально прежде всего для пациентов с субтипом 1а ХГС. Для пациентов с субтипом 1b достаточно 12-недельного курса, эффективность которого составляет 98,5%.

Таблица 2. Эффективность различных вариантов 3D-терапии у пациентов с ХГС

Исследование Частота достижения УВО в подгруппах
SAPPHIRE-I Генотип 1b – 98%
Генотип 1а – 95%
SAPPHIRE-II Генотип 1b – 97%
Генотип 1а – 96%
PEARL-II Рибавирин(+) – 97%
Рибавирин(-) – 100%
PEARL-III Рибавирин(+) – 99%
Рибавирин(-) – 99%
PEARL-IV Рибавирин(+) – 97%
Рибавирин(-) – 90%

Таблица 3. Эффективность вариантов 3D-терапии у пациентов с циррозом печени

Исследование Частота достижения УВО в подгруппах
TURQUOISE-II 12 недель – 92%
24 недели – 96%

Во-вторых, исходные уровни тромбоцитов менее 100 000/мкл и  альбумина менее 35 г/л могут служить предикторами сниженного ответа на терапию. Но даже при таких показателях в  группах частота УВО при 24-недельном курсе составила 97 и 88,9% соответственно [11].

В-третьих, анализ возникновения НЯ позволяет подтвердить ранее полученные данные о  благоприятном профиле безопасности: частота НЯ, приведших к  отмене лечения, составила 1,9 и 2,3% при 12- и  24-недельной длительности терапии. Декомпенсация отмечалась у  четверых (1,1%) больных, что не было связано с  лечением. Кроме того, развитие и спектр НЯ в большинстве случаев могут быть связаны с  рибавирин-индуцированной анемией [7].

Наконец, еще одна группа, продемонстрировавшая высокую эффективность и безопасность лечения, – реципиенты трансплантата печени с рецидивом HCV генотипа 1. Анализ данных исследования M12-999 (CORAL I) эффективности лечения у данной категории больных показал, что в результате 24-недельного курса 3D-терапии частота УВО-12 составила 97%. Отмечалась хорошая переносимость терапии пациентами: зарегистрировано только два случая развития серьезных НЯ, терапия отменена в одном случае, не было ни одного случая отторжения трансплантата [12, 13].

Заключение

В течение ближайшего времени тройная терапия с  применением ингибиторов протеазы останется актуальной у  пациентов с  генотипом 1 HCV. Однако уже сейчас понятно, что применение интерферонов у  «трудных» пациентов (ЦП, «нулевой» ответ на предшествующую двойную терапию, пациенты с  рецидивом после трансплантации и др.) сопряжено с риском декомпенсации, недостаточно высокой эффективностью. Проблему можно решить за счет применения безинтерфероновых схем, прежде всего 3D-терапии. Такие схемы отличаются почти 100%-ной эффективностью, хорошим профилем безопасности, отсутствием перекрестной резистентности, удобным режимом приема. Это и есть новая эра ПВТ, смена парадигмы лечения ХГС. Все чаще лечащий врач будет откладывать терапию, содержащую интерфероны, не только из-за предполагаемой неэффективности или агрессивности. Скоро в  клиническую практику будут внедрены схемы терапии, которые позволят добиться эрадикации HCV-инфекции у  каждого пациента.

Подробнее на http://apteka161.ru/stati/mozhno_li_govorit_o_smene_paradigmy_pri_lechenii_khronicheskogo_gepatita_c/

посмотреть все (4)

Другие статьи и публикации компании:

Министерство здравоохранения РФ выдало регистрационное удостоверение препаратам Даклинза и Сунвепра, комбинация новых препаратов это новый высокоэффективный режим безинтерфероновой терапии гепатита С
17.12.2015
Геном вируса гепатита С включает в себя одноцепочную РНК, имеющую 9600 нуклеотидных оснований. На 5′ и 3′ концах РНК ВГС расположены нетранслируемые регионы, имеющие приблизительно 340 и 60 оснований
17.12.2015
AbbVie получила одобрение Минздрава РФ на Викейра Пак™
Информация может быть не достоверна
В ходе клинических исследований фазы 3 Викейра Пак™ (VIEKIRA PAK™) излечила 95-100% пациентов с гепатитом С, у менее 2% наблюдалась вирусологическая неудача.
17.12.2015

Статьи и публикации других компаний:

Протезы синовиальный жидкости коленного сустава
Информация может быть не достоверна
Протезы синовиальный жидкости коленного сустава
07.12.2018
Чрезкостный остеосинтез Чрезкостный остеосинтез
Информация может быть не достоверна
Чрезкостный заключается во внешней фиксации без обнажения места перелома.
07.12.2018
Рецепт блюд с овсяным толокном Рецепт блюд с овсяным толокном
Информация может быть не достоверна
Овсяное толокно используется в диетическом и профилактическом питании. Его можно использовать при приготовлении каш, десертов и выпечки.
13.02.2015
Остеосинтез переломов тазовых костей Остеосинтез переломов тазовых костей
Информация может быть не достоверна
Неудовлетворительными были отдаленные результаты, особенно, при переломах вертлужной впадины в сочетании с центральным вывихом бедра: коксартроз, нестабильность тазобедренного сустава
12.12.2018
Доставка Доставка
Информация может быть не достоверна
Работает услуга доставки товара.
27.03.2013
Остеосинтез вертельных переломов бедренной кости Остеосинтез вертельных переломов бедренной кости
Информация может быть не достоверна
Лечение переломов вертельной области бедренной кости является не только хирургической, но и общемедицинской реабилитационной психологической и социально-экономической проблемой.
12.12.2018
Информация о продавце
  • +7 (863) 232-19-94
  • г. Ростов-на-Дону, пр. Ворошиловский, 52
  • apteka161.ru
Наша аптека редких лекарственных препаратов из Европы заботиться уже более 15 лет о здоровье своих клиентов и предлагает только лучшие лекарственные препараты ведущих производителей по сниженным ценам
×